曾几何时，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得了革命性的成功，为无数白血病、淋巴瘤患者带来了生机。然而，当其锋芒转向占据癌症90%以上的实体瘤时，却屡屡受挫。复杂的肿瘤微环境像一座坚固的堡垒，将CAR-T细胞拒之门外。
一
CAR结构：从“初代机”到“变形金刚”
第一代：仅具备基本的CD3ζ 激活信号，如同新兵，容易“力竭而亡”；
第二、三代：引入了CD28或4-1BB等共刺激信号，显著增强了T细胞的扩增能力和持久性；
第四代（TRUCK T细胞）：在第二代基础上，让CAR-T细胞具备了就地生产“武器”（细胞因子） 的能力，如IL-12、IL-15。这些细胞因子不仅能自我激励，还能招募体内的天然免疫细胞协同作战，改变肿瘤微环境的“土壤”；
第五代（通用型CAR）：旨在打造“现货供应”的通用型CAR-T细胞。它同时整合了TCR信号、共刺激信号和细胞因子信号，旨在实现最强效的T细胞激活，并大幅降低治疗成本与时间。
图1. CAR设计的演变
二
实体瘤的铜墙铁壁：CAR-T面临的四大挑战
1.复杂的肿瘤微环境：肿瘤内部充斥着肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC） 等“敌对势力”。它们分泌TGF-β、IL-10等抑制因子，极力压制CAR-T细胞的活性；
图2. 肿瘤微环境
2.CAR-T细胞耗竭：在肿瘤内部持续不断的抗原刺激下，CAR-T细胞像“过度加班”的工人，变得疲惫不堪，高表达PD-1、TIM-3等抑制性受体，功能严重衰退；
3.浸润障碍：实体瘤组织致密，有异常的血管系统和大量的细胞外基质（ECM） 形成的物理屏障，CAR-T细胞难以穿透并抵达战场核心；
4.抗原异质性：肿瘤细胞非常“狡猾”，会通过抗原丢失或下调来“伪装”自己，使得只识别单一抗原的CAR-T细胞失去目标，导致免疫逃逸和肿瘤复发。
图3. CAR-T细胞的耗竭、浸润及抗原异质性
三
破壁之术-增强 CAR-T 实体瘤疗效
1.联合免疫检查点抑制剂：将CAR-T与抗PD-1/PD-L1抗体联用，或直接让CAR-T细胞分泌抗PD-1的scFv抗体，打破其身上的“枷锁”，重焕活力；
2.靶向免疫抑制细胞：设计能识别TAM或CAF表面标记的CAR-T，“清除”这些帮凶，为CAR-T主力部队扫清障碍；
3.细胞因子工程化：让CAR-T细胞自产自销IL-15、IL-18等细胞因子，这些“兴奋剂”能显著增强其存活、增殖和杀伤能力，并抵抗微环境的抑制；
4.ECM重塑：通过synNotch系统，让CAR-T细胞在识别肿瘤后，就地分泌透明质酸酶等基质降解酶，直接“溶解”物理屏障，打通浸润通道；
5.基因编辑：利用CRISPR-Cas9技术，直接敲除CAR-T细胞内部的PD-1、TIGIT等耗竭相关基因，或敲除TGF-β 受体，使其对抑制信号“无动于衷”，成为更坚韧的“超级战士”；
6.代谢调控：实体瘤内部缺氧、高乳酸、高腺苷。通过改造，让CAR-T细胞高表达腺苷脱氨酶，将抑制性的腺苷转化为无害的肌苷；或使其在缺氧环境下才被充分激活，从而适应恶劣的肿瘤代谢环境；
7.联合分子药物：
化疗药物（如环磷酰胺）：作为预处理方案，可清除体内的免疫抑制细胞，为CAR-T腾出空间；
STING激动剂：可促进肿瘤部位趋化因子分泌，吸引更多CAR-T细胞浸润。
图4. CAR-T细胞治疗实体肿瘤的zui新突破
四
临床研究进展
HER2-CAR-T：在乳腺癌、卵巢癌、胶质瘤和胆道癌的临床试验中，显示出良好的安全性和一定的疾病控制率，部分患者肿瘤坏死或长期稳定；
GD2-CAR-T：针对神经母细胞瘤和弥漫性中线胶质瘤，部分患者达到完全缓解，并在脑脊液中观察到强烈的免疫激活；
MSLN-CAR-T + 抗PD-1：在恶性胸膜间皮瘤患者中，局部输注联合PD-1抑制剂，实现了长期生存获益，证明了联合策略的可行性；
CLDN18.2-CAR-T (CT041)：在胃癌和胰腺癌领域取得突破，在临床试验中获得了较高的疾病控制率和可观的总生存期，被誉为最有希望上市的实体瘤CAR-T产品之一；
PSMA-CAR-T：用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，通过整合TGF-β 受体显性负性突变体，成功抵抗微环境抑制，部分患者前列腺特异性抗原水平大幅下降。
CAR-T疗法在实体瘤领域的征战，正从“单兵突击”转向“多兵种协同作战”。道阻且长，行则将至。江苏康成百澳提供免疫细胞疗法全流程解决方案。我们精选Cytiva细胞处理系统、Corning无血清培养基等一线品牌产品，覆盖从样本处理、扩增到冻存回输各环节。品质可靠，工艺成熟，助您高效开展免疫细胞治疗研发与应用。
参考文献：
Li Y, Zuo B, Xing Y, et al. Advances in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors. Immune Discovery, 2025, 1(1): 10006
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